Melissa McCarthy tog sina första karriärsteg på New Yorks ståuppkomediscen, bland annat på klubbarna Stand Up New York och The Improv. Efter skådespelarträning på Actors Studio flyttade hon till Los Angeles och gjorde en rad mindre birollinsatser i filmer som ”Drowning Mona” (2000), ”Charlies änglar” (2000), ”Vit Oleander” (2002) och ”The Life of