Muthaura har representerat Kenya vid ett flertal beskickningar utomlands och var på 1990-talet landets FN-ambassadör. När samarbetsorganisationen East African Community återupplivades 1999 blev Muthaura dess generalsekreterare, en position han behöll till 2001. Han har även haft höga positioner vid flera departement och utsågs 2003 till kanslichef för regeringen.