Masina arbetade med radio- och scenteater innan hon 1946 filmdebuterade i Roberto Rossellinis ”Befriande eld”. Hon uppmärksammades framför allt för sina underfundiga och gripande rollgestaltningar i maken Federico Fellinis filmer, såsom ”La strada – landsvägen” (1954), där hon gripande spelar den barnsligt naiva, hunsade Gelsomina, ”Cabirias nätter” (1957), som sårbar