Seefried verkade som operaartist 1939–76 i bl.a. Aachen, Wien, London, Salzburg, Edinburgh och Luzern, mest uppskattad i Mozart- och Richard Straussroller. Under 1950–60-talen blev hon särskilt känd för sin romanskonst, och tyska tonsättare som H.W. Henze, Werner Egk och Rolf Liebermann har skrivit sångcykler till henne.