Efter en lång karriär inom amatörteater och senare Steppenwolf Theater i födelsestaden Chicago filmdebuterade John C. Reilly 1989 i Vietnamdramat ”Casualties of War”. Han har därefter anlitats flitigt i större, ofta kritikerprisade biroller som i ”Boogie Nights” (1997), ”Magnolia”, ”The Thin Red Line” (båda 1999), ”Gangs of New York”, ”Timmarna”