Platsen, som uppvisar lämningar från neolitisk tid (4000-talet f.Kr.) och framåt, omnämns i skriftliga källor från bronsåldern (mitten av 2000-talet f.Kr.) som en handelsknutpunkt. Vid mitten av 1300-talet f.Kr. erövrade den hettitiske kungen Suppiluliuma Karkemish, som gjordes till en buffertstat med hans son som regent. Efter hettiterrikets fall blev området självständigt.