Fleischer började med tecknad film i mitten av 1910-talet och bildade 1921 ett bolag tillsammans med brodern Dave Fleischer (1894–1979). Deras tekniskt och kreativt nyskapande filmserie om clownen Koko blev mycket uppskattad, liksom kortfilmsserierna om Betty Boop och Popeye (Karl-Alfred), som introducerades på 1930-talet.