Ayrault utsågs till premiärminister av François Hollande efter dennes seger i presidentvalet 2012. Under presidentvalskampanjen var Ayrault Hollandes särskilda rådgivare och de två har haft täta band inom politiken en längre tid. Ayrault lämnade premiärministerposten efter socialistpartiets dåliga resultat i lokalvalen 2014.