Under 1930-talet sökte sig Boye till den lyriska modernismen. Tillsammans med Erik Mesterton och Josef Riwkin startade hon 1931 tidskriften Spektrum och publicerade där bland annat essän ”Språket bortom logiken” (1932), där hon pläderar för ett personligt symbolspråk, samt den tillsammans med Mesterton gjorda tolkningen av T.S. Eliots ”Det öde landet” (1932). Den prisbelönta romanen Astarte (1931) har karaktären av ett lyriskt prosaexperiment, medan Kris (1934) är en självbiografisk utvecklingsroman. År 1935 kom diktsamlingen För trädets skull, vars fria versform och dunkla symbolspråk möttes av en oförstående kritik. Under intryck av de totalitära diktaturerna och möjligen av läsning av Kafka skrev Boye den antiutopiska romanen Kallocain (1940), en berättelse om en framtida diktatur, som blev en stor framgång.

I april 1941, under intryck av bland annat de pressande krigshändelserna, valde Boye att frivilligt söka döden. Postumt utkom samlingen De sju dödssynderna och andra efterlämnade dikter (1941), byggd på bland annat en ofullbordad kantat. Andra verk av Boye är romanerna Merit vaknar (1933) och För lite (1936) samt några novellsamlingar. År 1992 utkom Det hungriga ögat: Journalistik 1930–36, och 2000 utgavs ett urval av Boyes brev, Ett verkligt jordiskt liv.

Karin Boye är betydande framför allt som lyriker och har skrivit några av 1900-talspoesins mest kända dikter, till exempel ”Ja visst gör det ont” och ”Där slagrutan sänker sig”. Hennes dikter är idéinriktade och emotionella, med starka drag av sinnlighet och mystik, och vittnar om hennes intensiva, asketiska och extatiska personlighet.